Protagonizó además la película Varsity Blues y encarnó al agente especial del FBI Elijah Mundo en la serie CSI: Cyber, aunque quedó ligado de manera permanente a Dawson’s Creek, emitida entre 1998 y 2003 por The WB. Interpretó a Dawson Leery, un adolescente de 15 años que aspiraba a convertirse en un director al estilo de Steven Spielberg, cuando él tenía 20.
Retrató la serie a un grupo de estudiantes de secundaria que exploraban el amor, la amistad y su lugar en el mundo, y ayudó a consolidar a The WB como un referente para el público juvenil gracias a sus diálogos articulados y su tratamiento abierto de la sexualidad. Impulsó también la popularidad de actores como Joshua Jackson, Katie Holmes y Michelle Williams. Generó controversia por tramas como la relación entre un adolescente y una profesora mayor, así como por escenas consideradas audaces para la época, influencia que posteriormente recogieron producciones como Euphoria y Sex Education.
Reconoció en 2013, en entrevista con Vulture, la dificultad de desprenderse del fenómeno cultural que representó la serie. Señaló que era natural que el público lo asociara con ese personaje tras tantos años interpretándolo. Optó con el tiempo por parodiar su propia imagen en videos de Funny Or Die y en el videoclip Blow de Kesha, donde protagonizó una batalla con pistolas láser en un club nocturno.
